CAR-T細胞療法在血液瘤治療領域的優(yōu)異效果，令其成為近年全球發(fā)展最為迅速的醫(yī)藥細分賽道之一。

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目前全球已有超過2700個活躍的細胞治療管線。但隨著參與者的持續(xù)增多，市場空間有限的血液瘤治療領域逐漸變得擁擠；動輒百萬元一針的價格，也嚴重限制了其市場滲透率的提升。

業(yè)內(nèi)人士稱，在實體瘤領域的應用，以及通用化的同種異體技術，已成為目前細胞治療技術最重要的兩大突破方向。

查理投資投資總監(jiān)李一丁對第一財經(jīng)表示，目前國內(nèi)企業(yè)在細胞治療方面的研究較為領先，和國際先進水平的技術沒有明顯差距，細胞培養(yǎng)、慢病毒轉染、非病毒載體轉染細胞都已經(jīng)擁有了一定的技術優(yōu)勢。在異體細胞治療方面，國內(nèi)企業(yè)也做了很多工作，領先產(chǎn)品已進入II期臨床試驗。

一、“活的腫瘤藥”，細胞治療效果出眾

近年來，隨著基因技術的持續(xù)發(fā)展，通過基因改造人體免疫細胞來清除腫瘤的細胞治療技術快速興起，成為繼放化療、靶向治療之后，人類在腫瘤治療領域的又一技術突破。

細胞治療的核心機制，即提取患者自身免疫細胞后，嵌入特殊基因片段，使其具備針對性的腫瘤識別能力和更強的殺傷性，或者更快的擴增能力，經(jīng)過體外擴增后回輸患者體內(nèi)來達到腫瘤殺滅的目的。

李一丁對第一財經(jīng)表示，相對其他技術，細胞治療是使用活的細胞作為攻擊腫瘤的武器，目前來看是可以達到長期控制癌癥甚至治愈的療法，在一些早期臨床的患者體內(nèi)，10年后仍然有細胞治療的細胞存活在體內(nèi)發(fā)揮作用。“在血液癌治療領域，細胞治療已可以取代骨髓移植的地位，成為最有力武器，甚至可以治愈多種血液癌癥。”

基于在血液癌癥領域的巨大成功，近年來全球細胞治療研發(fā)管線爆發(fā)式增長。根據(jù)《自然綜述·藥物發(fā)現(xiàn)》統(tǒng)計，截至2022年4月15日，全球共有2765個活躍的細胞治療藥物管線，較2021年同比增長36%。

同時，細胞治療領域首款重磅藥物也已出現(xiàn)。2022年，吉利德的Yescarta（阿基侖賽）由于推進二線治療，患者覆蓋數(shù)量顯著增加，年內(nèi)實現(xiàn)銷售金額11.6億美元，同比增長達到66.9%。

據(jù)了解，這是一款基于CD19靶點的用于治療大B細胞淋巴瘤的CAR-T產(chǎn)品。李一丁表示，相比淋巴細胞瘤，多發(fā)性骨髓瘤將是細胞治療領域前景更為可觀的細分賽道，相信未來會出現(xiàn)50億美元以上的重磅藥物。

二、CAR-T仍將是主流技術

根據(jù)所改造的免疫細胞以及嵌入基因片段的不同種類，細胞治療技術目前主要分為CAR-T、CAR-NK、TIL以及TCR-T等類型。其中，CAR-T技術是目前最成熟，臨床應用最廣泛的細胞治療技術。截至2022年，CAR-T研發(fā)管線數(shù)量達到1432個，占比最高。

CAR-T技術目前已發(fā)展至第二代，由于新增了共刺激信號，CAR-T細胞在患者體內(nèi)的擴增能力顯著增強，存活的時間也更長，從而顯著提升了其清除腫瘤細胞的能力。

科濟藥業(yè)（02171.HK）董事長李宗海博士對第一財經(jīng)表示，第二代CAR-T細胞擴增能力的大幅提升是一個非常關鍵的創(chuàng)新，這使得一些CAR-T產(chǎn)品在血液瘤領域可以達到90%以上的有效率，有50%以上的患者在注射一針后完全緩解，并有較高比例的患者實現(xiàn)五年以上的無病生存，而這還是主要來自于末線治療所取得的成果。

李宗海認為，包括CAR-T、CAR-NK、TIL等在內(nèi)，目前各種細胞治療技術各有長處，互為補充，但從綜合發(fā)展?jié)摿砜?，CAR-T仍將是主流技術。經(jīng)過CAR-T技術改造的免疫細胞具有極強的擴增能力，僅僅注射一針后即可達到對腫瘤細胞“斬草除根”的強大療效。同時，CAR-T還具有制成通用劑型的潛力，即同種異體CAR-T，這使得其商業(yè)化應用前景更為可觀。

三、CAR-T療法加速向實體瘤領域拓展

盡管CAR-T技術在血液瘤治療領域取得了巨大的成功，但由于血液瘤治療本身市場規(guī)模相對較小，市場需求相對有限。根據(jù)WHO數(shù)據(jù)，2021年全球新發(fā)癌癥1975.8萬例，其中有90%為新發(fā)實體瘤患者，血液瘤新發(fā)患病例約130.5萬例，占比不到10%。

通過技術迭代加快向實體瘤等其他領域拓展，已成為細胞治療行業(yè)最重要的重要發(fā)展目標之一。

李一丁表示，CAR-T在自身免疫疾病領域的治療已有進展，已經(jīng)有紅斑狼瘡的患者使用細胞療法獲得了治愈，相信在這個領域未來會獲得突破；而在實體瘤治療方面，PD1聯(lián)用細胞治療的臨床試驗已經(jīng)在進行中，相信會獲得不錯的療效。

“實體瘤與血液瘤最大的不同，是其腫瘤微環(huán)境更為惡劣，CAR-T更難侵入腫瘤組織，這也是目前CAR-T技術研發(fā)的主要攻關方向。目前第四代CAR-T技術就更多聚焦于如何讓藥物在實體瘤微環(huán)境內(nèi)更好地發(fā)揮癌細胞清除功能。”李宗海稱。

據(jù)介紹，第四代CAR-T技術主要目標是通過在CAR結構中添加IL-12、IL-15、IL-18等可控性自殺基因及促炎癥細胞因子，實現(xiàn)對CAR-T細胞在體內(nèi)存活實現(xiàn)的可控，并進一步增強殺傷實體瘤的效果。

同時，包括科濟藥業(yè)在內(nèi)，也有一些二代CAR-T產(chǎn)品正在推動實體瘤治療方面的臨床試驗，尤其是國內(nèi)企業(yè)走在前列。李宗海表示，“目前CAR-T針對實體瘤的治療主要應用于末線病人，不僅腫瘤環(huán)境更差，自體T細胞也更加老化，但即使這樣，CAR-T療效依然很好，從科濟目前的臨床案例中可以找到通過CAR-T治療實現(xiàn)三年以上無病生存的實體瘤患者，這也使得我們對于這項技術充滿希望。未來如果能夠應用于早線實體瘤治療，或可達到較為可觀的治愈率效果。”

未來隨著實體瘤治療方面的技術突破、治療線數(shù)的前移，細胞治療市場前景被持續(xù)看好。灼識咨詢預計，2030年中國CAR-T藥物市場規(guī)模達到325億元，2025-2030年復合年增長率預計為45.4%。

四、目標降價90%？異體CAR-T研發(fā)仍在推進

CAR-T治療目前最被詬病的是其高昂的價格，目前用于治療的CAR-T細胞僅能通過患者自身的T細胞進行制作，一個批次的產(chǎn)品僅能用于一位患者，生產(chǎn)效率低下且成本高昂，動輒上百萬元的治療費用，成為限制CAR-T需求釋放的重要因素。

造成這一切的主要原因，是異體CAR-T細胞可能會攻擊宿主組織，同時也會受到宿主免疫系統(tǒng)的攻擊，很難起到自體CAR-T那樣良好的效果。

目前主流的異體CAR-T治療，是通過基因工程敲除T細胞部分基因，降低GVHD（宿主抗移植物的反應）以及宿主的免疫排斥，但目前依然存在一定安全隱患。“這需要不斷的臨床試驗和技術改進，異體CAR-T的規(guī)模化應用究竟能達到什么水平，需要花多長時間，都還難以定論。”李宗海稱，目前行業(yè)內(nèi)的研發(fā)目標，是將異體CAR-T治療的生產(chǎn)成本降至數(shù)萬元乃至數(shù)千元。

五、國內(nèi)企業(yè)尋求技術突破

國內(nèi)布局細胞治療領域的企業(yè)眾多。2021年，NMPA先后批準復星凱特的阿基侖賽注射液和藥明巨諾（2126.HK）的瑞基奧侖賽注射液上市，兩者成為國內(nèi)首先獲批的CAR-T細胞療法產(chǎn)品。2022年3月，傳奇生物西達基奧侖賽獲批于美國上市，同年6月、10月，馴鹿生物/信達生物（1801.HK）的伊基侖賽注射液、科濟藥業(yè)澤沃基奧侖賽注射液先后申請在國內(nèi)上市。

在實體瘤的細胞治療探索方面，科濟藥業(yè)治療胃癌等實體瘤的CLDN18.2 CAR-T藥物CT041進度全球領先，治療肝癌實體瘤的GPC3 CAR-T藥物 CT011也已完成I期臨床試驗，李宗海稱，CLDN18.2 CAR-T藥物目前已處于確證性二期臨床試驗，有望在2024年向中國國家藥監(jiān)局提交新藥上市申請。

在異體CAR-T細胞療法方面，亙喜生物較為領先，用于治療CD19陽性急性B淋巴細胞白血病的GC007g注射液于2020年4月獲批臨床，是國內(nèi)首個獲批臨床的異體CAR-T療法，目前已進入II期臨床試驗。

李一丁表示，目前國內(nèi)企業(yè)和國際先進水平的技術沒有明顯差距，異體細胞治療也是國內(nèi)企業(yè)未來的主要突破方向。

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