FDA風(fēng)向急轉(zhuǎn)，試圖以低價(jià)策略攪動(dòng)美國(guó)醫(yī)藥市場(chǎng)的EQRx被逼作出重大戰(zhàn)略調(diào)整。作為EQRx合作伙伴之一，基石藥業(yè)的舒格利單抗和nofazinlimab大中華區(qū)外開發(fā)權(quán)益均已退回。

基于兩款藥物的優(yōu)異臨床數(shù)據(jù)，基石藥業(yè)明確表示對(duì)舒格利單抗和nofazinlimab海外市場(chǎng)拓展依然抱有充足的信心，并將繼續(xù)與包括FDA在內(nèi)的各國(guó)藥品監(jiān)督管理部門展開溝通。

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舒格利單抗何許藥也？

5月9日，基石藥業(yè)公告，將終止與EQRx公司關(guān)于舒格利單抗與nofazinlimab的許可協(xié)議，并將重獲腫瘤免疫治療藥物PD-L1抗體舒格利單抗與PD-1抗體nofazinlimab在大中華區(qū)以外的開發(fā)與商業(yè)化權(quán)益。雙方將致力于權(quán)益平順過渡。

此前，EQRx發(fā)布一季度財(cái)報(bào)的同時(shí)，也宣布進(jìn)行重大戰(zhàn)略調(diào)整。研發(fā)管線方面，除了退回基石藥業(yè)PD-L1抗體、PD-1抗體的權(quán)益外，Lynk的JAK1抑制劑權(quán)益也被退回。此外，團(tuán)隊(duì)方面，EQRx宣布裁員170人，超過總計(jì)300名員工的一半。

基石藥業(yè)早在2020年10月與EQRx達(dá)成戰(zhàn)略合作協(xié)議，授予其舒格利單抗、nofazinlimab在大中華區(qū)外的開發(fā)、商業(yè)化權(quán)利獨(dú)家授權(quán)，EQRx將支付1.5億美元預(yù)付款、11.525億美元里程碑金額，以及一定比例的銷售分成。基石藥業(yè)表示，此次協(xié)議終止不會(huì)影響公司已從EQRx獲得的首付款與里程碑付款。由此不難看出，此次協(xié)議終止對(duì)公司資金面帶來的影響有限。

舒格利單抗是基石藥業(yè)利用OmniRat®轉(zhuǎn)基因動(dòng)物平臺(tái)開發(fā)的PD-L1單抗藥物，是一種全人源全長(zhǎng)抗PD-L1免疫球蛋白4(IgG4)單克隆抗體，其在患者體內(nèi)產(chǎn)生免疫原性及相關(guān)毒性的風(fēng)險(xiǎn)更低，這使得舒格利單抗相比同類藥物更具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。

基石藥業(yè)2022年財(cái)報(bào)顯示，舒格利單抗已在五項(xiàng)注冊(cè)性臨床研究中取得成功，適應(yīng)癥覆蓋III期NSCLC、IV期NSCLC、復(fù)發(fā)或難治性結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤（R/R ENKTL）、胃/胃食管結(jié)合部腺癌（GC/GEJ）以及食管鱗癌（ESCC）。目前舒格利單抗已在國(guó)內(nèi)獲批上市，適應(yīng)癥為一線IV期和III期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）；舒格利單抗用于治療R/R ENKTL的新適應(yīng)癥上市申請(qǐng)已獲中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局受理并納入優(yōu)先評(píng)審。舒格利單抗作為單藥治療成人R/R ENKTL的有效性和安全性GEMSTONE-201臨床研究已于2022年1月到達(dá)主要研究終點(diǎn)。

相較于歷史對(duì)照，該藥物顯著提高了客觀緩解率（ORR）；獨(dú)立影像評(píng)估委員會(huì)（IRRC）評(píng)估的ORR為44.9%，完全緩解（CR）率達(dá)到35.9%。總生存（OS）數(shù)據(jù)提示舒格利單抗單藥治療R/R ENKTL有OS獲益信號(hào)；6、12和18個(gè)月的OS率分別為79.2%、67.5%和57.9%。總體來看，該藥物在R/R ENKTL患者免疫檢查點(diǎn)抑制劑的最大研究中顯示出強(qiáng)大、持久的抗腫瘤活性和可控制的安全性，為這種侵襲性疾病患者提供了一種有前途的治療選擇。

憑借優(yōu)秀的臨床數(shù)據(jù)，舒格利單抗先后獲得了美國(guó)FDA授予的孤兒藥資格（ODD）和突破性療法認(rèn)定，其在T細(xì)胞淋巴瘤治療明顯優(yōu)于現(xiàn)有治療標(biāo)準(zhǔn)。

盡管如此，由于EQRx的重大戰(zhàn)略調(diào)整，雙方繼續(xù)合作的基礎(chǔ)已經(jīng)消失，接下來EQRx將致力于集中資源推進(jìn)核心管線研發(fā)。此次基石兩款藥物的海外開發(fā)權(quán)益被退回也是意料之中。

審批收緊仍不改出海初心

EQRx是一家旨在通過“大規(guī)模復(fù)制，低價(jià)推出專利新藥”的方式攪動(dòng)美國(guó)創(chuàng)新藥市場(chǎng)的醫(yī)藥公司。其低價(jià)策略主要通過引進(jìn)已在中國(guó)獲批的新藥，憑借當(dāng)?shù)氐呐R床試驗(yàn)數(shù)據(jù)以極快速度在美申報(bào)上市，并通過包括全球保險(xiǎn)公司和醫(yī)院在內(nèi)的“全球買家俱樂部”以較低的價(jià)格進(jìn)行出售。

在飽受高價(jià)藥困擾的美國(guó)市場(chǎng)，這個(gè)“價(jià)格屠夫”的出現(xiàn)一度受到高度關(guān)注。據(jù)了解，該公司低價(jià)策略賴以生存的土壤，就是過去很長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)，F(xiàn)DA對(duì)于全球創(chuàng)新藥，尤其是來自中國(guó)的PD-1創(chuàng)新藥的友善態(tài)度。中國(guó)創(chuàng)新藥企僅憑國(guó)內(nèi)的臨床數(shù)據(jù)就可以赴美申請(qǐng)上市，F(xiàn)DA企圖以此鼓勵(lì)國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥企與跨國(guó)藥企（MNCs）競(jìng)爭(zhēng)，從而降低美國(guó)高昂的藥品價(jià)格。數(shù)據(jù)顯示，從2017年-2021年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)PD-1/PD-L1單抗試驗(yàn)數(shù)量已由1500個(gè)增至5600個(gè)左右。

然而從2021年末開始，F(xiàn)DA對(duì)于PD-(L)1單抗的審核有逐漸趨緊的趨勢(shì)。2022年3月，禮來/信達(dá)生物信迪利單抗聯(lián)合培美曲塞和鉑類化療用于非鱗狀非小細(xì)胞肺癌患者一線治療的上市申請(qǐng)未能獲得通過，進(jìn)一步驗(yàn)證了這一趨勢(shì)。

按照FDA要求，類似信迪利單抗等國(guó)產(chǎn)PD-(L)1單抗藥物要在美國(guó)上市，還需要進(jìn)行頭對(duì)頭標(biāo)準(zhǔn)療法、以O(shè)S（總生存期）為重點(diǎn)的全球多中心III期臨床。這意味著此類藥物的紅利期將被大幅壓縮，EQRx的“fast-follow”策略在美國(guó)已基本無法走通。

不同于上述情況，舒格利單抗此前獲得的FDA突破性療法認(rèn)定，是繼快速通道、加速批準(zhǔn)、優(yōu)先審批之后，F(xiàn)DA的又一個(gè)新藥加快審批途徑，這意味著該藥物在美上市前不需要再追加大規(guī)模的三期臨床試驗(yàn)。根據(jù)FDA此前建議，舒格利單抗R/R ENKTL適應(yīng)癥僅需在國(guó)內(nèi)試驗(yàn)基礎(chǔ)上，增加小規(guī)模患者入組即可僅需上市申報(bào)，后續(xù)臨床工作壓力已相對(duì)較小。

另一方面，nofazinlimab聯(lián)合侖伐替尼一線治療晚期肝細(xì)胞癌（HCC）患者的國(guó)際多中心III期注冊(cè)性研究CS1003-305已于2022年達(dá)成預(yù)設(shè)患者入組目標(biāo)，該項(xiàng)研究主要終點(diǎn)為總生存期（OS）和疾病無進(jìn)展生存期（PFS），符合FDA的最新要求。此前Nofazinlimab已被FDA授予孤兒藥資格用于治療HCC。預(yù)計(jì)該項(xiàng)研究將于2023年底披露結(jié)果，成功后即可在全球范圍內(nèi)推動(dòng)上市進(jìn)程。

因此，基石藥業(yè)也明確表示并不會(huì)因此次退回或放棄舒格利單抗在美國(guó)以及全球市場(chǎng)的開發(fā)與商業(yè)化。公告中，公司表示對(duì)于舒格利單抗和nofazinlimab海外市場(chǎng)拓展依然抱有充足的信心，將繼續(xù)與包括FDA、EMA和MHRA等監(jiān)督管理部門展開溝通。在內(nèi)的各國(guó)藥品監(jiān)督管理部門展開溝通，同時(shí)也將尋求舒格利單抗和nofazinlimab在大中華區(qū)以外開發(fā)與商業(yè)化合作伙伴。

“不把雞蛋放在一個(gè)籃子里”

隨著國(guó)內(nèi)PD-1單抗市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)的日趨白熱化，越來越多的創(chuàng)新藥企將目光轉(zhuǎn)向了海外市場(chǎng)，而隨著FDA政策轉(zhuǎn)向趨勢(shì)的愈發(fā)明顯，不少公司正開始尋求其他出路。

PD-1單抗頭部企業(yè)之一的君實(shí)生物此前已先后在歐洲、中東地區(qū)開辟新的戰(zhàn)場(chǎng)，而鑒于特瑞普利單抗所針對(duì)的鼻咽癌、食管鱗癌等適應(yīng)癥的區(qū)域特征，公司還宣布將東南亞市場(chǎng)作為下一個(gè)重點(diǎn)開發(fā)區(qū)域，預(yù)計(jì)有望成為特瑞普利單抗在全球范圍內(nèi)除中國(guó)以外最為重要的市場(chǎng)。

此外，康方生物、信達(dá)生物等多家創(chuàng)新藥企也紛紛選擇了“不把雞蛋放在一個(gè)籃子里”，單抗藥物的出海目標(biāo)正陸續(xù)轉(zhuǎn)向亞拉非等地區(qū)。

基石藥業(yè)目前也有多款藥物正在推進(jìn)商業(yè)化。根據(jù)年報(bào)披露的信息，目前僅舒格利單抗就有多個(gè)適應(yīng)癥在全球范圍內(nèi)申請(qǐng)上市，包括在英國(guó)及歐盟用于一線IV期NSCLC適應(yīng)癥的上市申請(qǐng)已進(jìn)入審核階段。在國(guó)內(nèi)市場(chǎng)上，舒格利單抗也有包括胃癌、食管癌R/R ENKTL等在內(nèi)的多個(gè)適應(yīng)癥正在申報(bào)上市。

基石藥業(yè)對(duì)第一財(cái)經(jīng)表示，下一階段，公司將積極尋找有豐富的全球商業(yè)化經(jīng)驗(yàn)的合作伙伴，繼續(xù)推動(dòng)舒格利單抗等產(chǎn)品在美國(guó)及全球市場(chǎng)的開發(fā)。

華創(chuàng)證券此前預(yù)估，僅舒格利單抗用于治療NSCLC、胃癌及食管癌的PD-(L)1全球市場(chǎng)規(guī)模將在2026年達(dá)到300億美元。

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