今年2月份，諾誠健華旗下BTK抑制劑奧布替尼的海外授權遭渤健退回后，給國產創新藥“出海”再度蒙上了一層陰影。

從去年以來，包括信達生物、君實生物、和黃醫藥等在內企業的創新藥在海外申請上市時也接連遇挫。為了追求更大的市場回報，同時擺脫國內市場競爭內卷局面，國產創新藥“出海”成為了一條必經之路，但過程不易，具體難在哪？

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出海難在哪

對于國產創新藥企而言，如果將藥品授權海外開發，僅僅是很初級的“出海”，更高級別的“出海”，則是藥物在全球開展多中心臨床試驗，從而在海外實現上市，但這一路徑，需要解決的難題并不少。

近日，在第七屆中國醫藥創新與投資大會上，百濟神州副總裁、轉化研究及轉化醫學負責人沈志榮表示，在全球開展多中心臨床試驗，從臨床試驗方案的設計到執行，都會面臨不同的挑戰，具體在臨床方案設計上，各個國家或者地區對于標準的治療方案有所區別，對于需要入組多少受試者要求也不一，如何適應不同地區的要求，難度很大。另外，在臨床方案執行上，需要有一個高效的團隊去配合落地，如何建立高效團隊，也并不容易。

貝達藥業資深副總裁兼首席運營官萬江列舉了該公司在全球開展的多中心臨床試驗曾遇到的障礙之一，就是受試者的隨訪不易。“當時美國FDA要求我們的臨床試驗，至少有一半的受試者來自于歐美，在美國要尋找到合適的受試者并不容易，另外受試者并不好管理，很容易出現失訪情況，一旦失訪的話，又會對研究數據造成很大影響。”

沈志榮表示，隨著越來越多的生物科技企業出海，“出海”又面臨新的挑戰，即產品在創新上，要更加走差異化競爭路線。“你怎么在臨床上展現你的差異化，是更安全，還是更有效，或者是能夠解決別人解決不了的臨床需求？這都需要一些新的技能，這又對臨床研發能力提出了更高要求。”

美國是全球全球創新藥最大的銷售市場，在這里，藥品可以賣出可以很高的價格，由此吸引了諸多創新藥試圖去上市，但目前美國新藥審批標準有從嚴趨勢。

在業內看來，2022年中國多家頭部創新藥企業的腫瘤藥物“出海”遇挫，與FDA在2021年提出的Project Optimus計劃和Project Diversities指南有很大關系。

朗來科技CEO、FDA定量藥理審評室原主任王亞寧表示，Project Optimus計劃要求企業優化臨床試驗所選劑量。過去腫瘤藥在臨床一期“爬坡”到最高劑量，然后再進行單臂臨床試驗（只有一個治療組，沒有對照組），申請附條件上市或在美國加速上市的日子一去不復返了。更多的劑量探索和劑量優化導致企業需要開展更大的試驗，而獲得批準的時間也將更長。Project Diversities指南則要求藥企的臨床試驗盡可能地納入更多人種，這也需要做更多的試驗。總體而言，整個臨床研究成本也增加了。

王亞寧認為，FDA要徹底改變以前的做法，癌癥領域在走向一個更高、更嚴的標準，這對于癌癥領域的創新藥企業沖擊很大，對于投資人的沖擊也很大。“他們已經習慣了低標準快速上市的方式，但未來需要適應這種新形勢。”

如何突圍

創新藥“出海”跟不“出海”，區別會有多大？

以百濟神州的BTK抑制劑百悅澤為例，該藥于2019年11月在美國獲加速批準用于治療既往接受過至少一項療法的成年套細胞淋巴瘤患者，成為了首個在美國上市的中國本土創新藥。

截至目前，百悅澤已在美國、中國、歐盟、英國、加拿大、澳大利亞和其他國際市場獲批上市。2022年，百悅澤的全球銷售額總計5.65億美元，這主要是海外市場銷售額所貢獻，其中美國市場的銷售額就達到3.90億美元。反觀在中國市場，百悅澤在中國的銷售額為1.5億美元，還不及美國市場銷售額一半。

對于創新藥企業而言，“出海”是一道必選題。

“現在國內創新藥企業堅決不走國際化會是什么樣？我覺得好像不太可能，因為我們國家藥監部門已經變成了ICH（國際人用藥品注冊技術協調會）的監管成員之一，企業如果要想遞交一份新藥臨床研究申請的話，不使用CTD格式（國際公認的文件編寫格式），很難被通過，實際上大家都不可避免要進行國際化嘗試。”在上述大會上，君實生物CEO李寧說。

君實生物自身也在試圖突圍國際化。

近日，君實生物（01877.HK，688180.SH）發布公告稱，與康聯達生技成立合資公司Excellmab在東南亞9個國家合作開發和商業化PD-1藥物特瑞普利單抗。

李寧接受第一財經記者采訪時表示，自中國監管機構加入ICH后，整個藥品監管體系在加速國際化進程。“如果是在ICH的指導原則下開展的臨床，我們認為數據在東南亞國家被認可的程度會比較高，畢竟也沒有人種差異，我們還是很有信心的。”

另外，不同于此前在北美等地區的合作采取權益許可模式，此次君實生物選擇以成立合資公司的形式來布局東南亞市場，這是一次全新的嘗試。

對此，李寧表示，除了特瑞普利單抗，合資公司還擁有另外四款在研產品的商業化優先談判權。“這對于公司創新藥在東南亞商業化奠定基礎，我們的一些產品線能夠直接放到合資公司里，每個產品也不用單獨再去談權益，這種合作模式更有靈活性。”

在李寧看來，一款藥物能否要“出海”，第一要看能否解決當地未滿足的臨床需求，第二要看是否原始創新。

與此同時，目前有多位藥企人士亦認為，企業要“出海”的話，也需要適應海外市場的游戲規則。

“我們可以通過與國內的Biotech（生物科技企業）攜手合作，負責Biotech產品的全球化布局，推動產品在國外進行臨床開發、注冊、上市、商業化，最終實現價值回報。不過，也需要注意的是，海外業務增長也會受到海外形勢的影響，目前我們還在認真研究政策變化，根據環境的變化制定相應的戰略，以此來應對海外市場挑戰。”復星醫藥董事長兼首席執行官吳以芳近期接受第一財經記者采訪時這樣說。

齊魯制藥總裁李燕對第一財經記者表示，創新藥企選擇“出海”的話，需要充分了解國際藥政法規，同時自身也要有足夠的優勢和競爭力，而藥物是否要開展國際多中心臨床，則根據產品定位及藥政法規的要求來定。

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