中國抗新冠肺炎小分子藥物領域的研發再現新希望。1月25日，全球健康藥物研發中心公布了一則消息稱，GDI-4405有望下半年進入臨床。

這則消息稱，GDI-4405表現出比輝瑞的口服藥Paxlovid更強的抗病毒活性。

“我們確定的臨床候選藥物分子GDI-4405在對重組新冠病毒3CL蛋白的酶活性抑制、人源呼吸道上皮細胞感染的新冠病毒活病毒的抑制，以及針對德爾塔變異病毒等一系列體外實驗中，表現出了比輝瑞獲批藥物Paxlovid更強的抗病毒活性。目前，我們從大鼠以及食蟹猴動物實驗中獲得的數據顯示，GDI-4405表現出更優異的生物利用度和暴露量。在動物毒理評價實驗中，GDI-4405展現出良好的安全性。其生產成本也優于Paxlovid。”1月26日，全球健康藥物研發中心（GHDDI）主任、清華大學藥學院院長丁勝在接受第一財經采訪時表示。

“我們預計2022年下半年進入臨床。未來投產后，我們將以更低于輝瑞藥物的成本供應這個藥物。”丁勝稱。

當下，新冠奧密克戎變體所引導的疫情正在全球爆發，其流行病學特點逐漸清晰。它對疫苗的突破性、傳播的隱匿性、較輕的癥狀，都加大了未來防控的難度。有效的治療藥物，此時顯得尤為重要。

但尋找有效的新冠肺炎藥物并不是那么容易。從吉利德的瑞德西韋，到禮來的抗體藥等等，都尚未實現完全對抗新冠病毒的目的。

2021年12月8日，國家藥監局應急批準騰盛華創醫藥技術(北京)有限公司新冠病毒中和抗體聯合治療藥物安巴韋單抗注射液及羅米司韋單抗注射液注冊申請，用于新冠病毒感染的治療，這是我國第一款治療新冠的特效藥。

但在應對奧密克戎變體上，抗體藥的效果逐漸下降。日前，謝曉亮，曹云龍教授等人在Nature預印本上發表了目前各類中和抗體對奧密克戎突變株的影響文章顯示，絕大多數中和抗體幾乎都被逃逸，包括剛剛審批的安巴韋單抗注射液（BRII-196）。

抗體藥在不斷變異的病毒面前凸顯弱勢，更為重要的，給藥途徑也將限制它的可及性。于是，可及性的小分子藥物，仍是尋找新冠藥物的重要目標。

而找藥的路上，有的人選擇了老藥新用，有的人選擇了尋找新冠病毒的靶點。全球健康藥物研發中心選擇了放棄老藥新用的研究而去尋找空白。

“對新冠肺炎來講，老藥新用是一個快捷手段，但成功可能性比較低。因為老藥畢竟是針對其他疾病或者靶點去研發的，如果恰好能夠對應新冠病毒的靶點，可能會有些作用，但這種幾率太小了，是一個撞運氣的事情。我們開始時也進行了老藥新用的測試，但很快我們就意識到，這肯定是不足夠的。于是我們開始了對病毒的蛋白酶的研究。”丁勝稱。

丁勝表示，他們在2020年初就啟動了針對新冠3CL蛋白酶的藥物研發，從其酶功能和結構出發，通過藥物化學、病毒生物學、結構生物學以及數據科學團隊的通力合作，成功設計并合成驗證出了一系列有效化合物，其中GDI-3549和GDI-4405展現了高度的成藥性。

但在2021年5月，輝瑞公司宣布推進PF-07321332（Nirmatrelvir）進入臨床，鑒于該化合物與全球健康藥物研發中心在2020年獨立設計發現的GDI-3549為相同結構化合物，于是全球健康藥物研發中心進而選擇更優化合物GDI-4405作為臨床候選藥物分子。

2020年2月，全球健康藥物研發中心啟動了對新冠病毒蛋白酶的研究。他們發現，3CL蛋白酶作為新冠病毒的主要蛋白酶對病毒的復制和生長是必需的，因此也是極好的抗病毒藥物靶點。多個已上市的抗病毒（HIV， HCV）藥物就是針對3CL蛋白酶的。其中，HIV 3CL蛋白酶的抑制劑洛匹那韋（Lopinavir）和利托那韋（Ritonavir）在體外對新冠病毒的3CL蛋白酶僅有微弱的抑制活性，并在臨床測試中被證明對新冠病毒感染的患者無效。因此，針對新冠病毒的3CL蛋白酶的特異性強抑制劑顯得尤為重要。

事實上，近期美國FDA臨時授權使用輝瑞Paxlovid，其中的特效藥物分子Nirmatrelvir的靶標就是3CL蛋白酶。

“之所以選擇酶，是因為病毒蛋白酶不容易隨著病毒變異而受影響，而且反復被驗證過這個靶點的可靠性。目前HIV和丙肝類藥物，都是選擇了這樣的靶點。”丁勝表示，目前，在安全性方面，我們在動物身上已使用了最大的劑量，每公斤30毫克的量，目前并沒有看到動物的死亡。不過，后續仍需通過臨床試驗進行一系列研究。

標簽： 藥物 蛋白酶 病毒 分子 新冠