在蘇州實驗室守了兩年時間的李理，終于可以稍喘息片刻，遠赴湖南老家安心度過一個虎年春節(jié)小假期。

兩年前的這個時候，新冠疫情開始肆虐，面對這個全新的病毒，全球一籌莫展，無藥可解，彼時，一場尋找新冠“特效藥”，在國內(nèi)外眾多科研團隊中拉開序幕。李理所在的公司君實生物（688180.SH、01877.HK)，成為了國內(nèi)研發(fā)新冠中和抗體中最早進入臨床階段的企業(yè)。

中和抗體是有抗病毒活性的抗體，可以識別病毒表面蛋白，與疫苗不同之處在于，疫苗通過誘導人體產(chǎn)生自發(fā)免疫力，而中和抗體則可直接用于阻斷新冠病毒對人體細胞的感染。基于這一作用機制開發(fā)的中和抗體藥物已被證明能在包括HIV、Ebola、SARS、MERS在內(nèi)的多種病毒感染疾病中降低病毒水平，達到良好的靶向抗病毒治療效果。

在抗擊新冠疫情中，中和抗體被寄予厚望，但病毒持續(xù)的變異，帶來的逃逸風險，也在挑戰(zhàn)相關藥物的療效，在過去的這兩年時間，李理與其他研發(fā)同事一起，一直在緊盯病毒的“一舉一動”。

“面對病毒變異，我們不會選擇躺平，我們對于病毒、對抗體藥物的作用機制都有了更深的理解，相比最初投入新冠中和抗體研發(fā)，如今我們的工作變得更加從容了。”李理對第一財經(jīng)記者說。

僅用了4個月藥物就進臨床

李理是在2019年12月正式入職君實生物，他未曾預料到的是，兩個月后，將由他作為項目負責人牽頭開發(fā)新冠中和抗體。“2020年大年初一，媒體關于新冠的報道開始鋪天蓋地而來，我們也是在那個時候接到開發(fā)新冠藥物的緊急任務，大家都放棄休假匆匆往實驗室趕。”

李理表示，其所在的公司選擇中和抗體作為開發(fā)新冠藥物的切口，基于兩大考慮，其一是，公司本身是一家以研發(fā)生物大分子藥物為核心的企業(yè)，在抗體研發(fā)方面，從藥物發(fā)現(xiàn)、到開發(fā)、再到產(chǎn)業(yè)化，已建立了成熟的全生命周期平臺；其二是與合作伙伴中國科學院微生物所（下稱“微生物所”）在疫情前就建立了長期合作，積累了長期的合作基礎和信任。多年來，微生物所利用自身優(yōu)勢平臺，開展過寨卡、流感病毒等各種病原體宿主受體和康復患者抗病原體抗體篩選的研發(fā)工作，因此熟悉中和抗體在預防和治療傳染疾病方面起到的作用。

“疫情出現(xiàn)后，微生物團隊與公司進行了對接，雙方一拍即合，開始了新冠中和抗體研究，中科院微生物所利用成熟的單B細胞抗體篩選平臺，從康復患者血清中找到了能識別新冠病毒表面S蛋白RBD結(jié)構(gòu)域的記憶性B細胞并篩選到幾個候選抗體，在2020年2月初將候選抗體序列交到公司手中，在合作的過程中，公司不僅僅是承接這個項目的轉(zhuǎn)化工作，在很早的時候就與微生物所共同研究怎樣的抗體能夠成藥，如何使抗體擁有更好的抗病毒活性。”李理說。

獲得多個候選抗體序列后，挑戰(zhàn)隨之而來，因為一款常規(guī)的抗體藥物，從開發(fā)到推向臨床，往往需要18個月的時間，但在疫情這樣的特殊時期，時間根本耗不起，開發(fā)流程必須加快。

“縱觀國內(nèi)的生物制藥行業(yè)，也是2015年前后才蓬勃發(fā)展壯大，還在吸收國外先進經(jīng)驗過程中。面對突如其來的新病毒，藥物開發(fā)是不可能抄作業(yè)的，我們選擇主動承擔風險，大膽嘗試，一路走下來，可以說是摸著石頭過河。”李理說。

為了快速將中和抗體推向臨床，君實生物選擇了“組合拳”做法，不僅對多個抗體進行同步開發(fā)，還在蛋白獲取階段采取了至少3種方案同時進行，最終確定了利用瞬時轉(zhuǎn)染樣品開展臨床前研究，利用非單克隆穩(wěn)定細胞池樣品進行藥理毒理和早期臨床樣品工藝開發(fā)研究，同步構(gòu)建單克隆穩(wěn)定轉(zhuǎn)染細胞株用于臨床試驗用的產(chǎn)業(yè)化方案。

李理表示，一般來說，藥企為了商業(yè)化長期供藥，在大規(guī)模生產(chǎn)中會采用單克隆穩(wěn)定轉(zhuǎn)染細胞株模式，具有安全、穩(wěn)定、規(guī)模化效應等優(yōu)勢，但構(gòu)建一個穩(wěn)轉(zhuǎn)細胞株通常需要4-6個月，顯然疫情不等人，為了彌補這段時間差，公司選擇了在構(gòu)建細胞株的同時啟動瞬轉(zhuǎn)方案滿足動物實驗等各項臨床前評價和工藝開發(fā)的樣品需求，這一模式可在短時間內(nèi)獲得蛋白，但資金投入也十分巨大，公司在這個項目上是不計代價的。

經(jīng)過四個月的攻堅戰(zhàn)，君實生物方面完成了蛋白表達、工程化改造，并通過體外和體內(nèi)實驗，最終確定JS016抗體（埃特司韋單抗）成為臨床候選物。2020年6月7日，JS016在復旦大學附屬華山醫(yī)院完成I期臨床試驗的首例受試者給藥，并于7月初完成受試者入組，這是全球首個在健康受試者中開展的新冠病毒中和抗體臨床試驗，JS016也是國內(nèi)最早進入臨床階段的新冠病毒中和抗體，JS016的海外臨床試驗也同步啟動。

李理的家在上海，2020年上半年，他與很多同事一起，扎根公司蘇州實驗室，幾乎把公司當成家。“大家加班加點，都在跟疫情賽跑，為的是可以加快藥物研發(fā)進度，盡早將藥物推進臨床，在那個時間點上，每個人的壓力非常大，神經(jīng)處于高度緊繃狀態(tài)。”

疫情不停，研發(fā)工作不停歇

2020年5月份，君實生物將JS016海外臨床開發(fā)與商業(yè)化授予了跨國藥企禮來。自2021年2月起，該抗體與禮來的另一款中和抗體藥物“巴尼韋單抗”組成的雙抗體療法，陸續(xù)在美國、意大利等全球超過15個國家和地區(qū)獲得緊急使用授權(quán)，其中在美國，就獲得授權(quán)用于COVID-19治療和特定人群的暴露后預防，是首個也是唯一獲得授權(quán)在12歲以下人群中用于治療和預防的中和抗體療法。

在抗擊新冠疫情中，作為預防和治療藥物的新冠中和抗體起到了積極作用，但并非是無懈可擊，如病毒的變異，有可能會引發(fā)藥物失效。

2021年11月份首次在南非出現(xiàn)的奧密克戎變異株，如今正在取代德爾塔，在全球流行開來，該變異株的表面刺突蛋白上的變異就超過30處，而新冠病毒正是通過刺突蛋白與人類細胞受體結(jié)合感染人體的，刺突蛋白也是很多中和抗體的結(jié)合靶點。

奧密克戎變異株開始出現(xiàn)時，曾一度引發(fā)全球恐慌，并在資本市場刮起“腥風血雨”，如2021年11月底，全球不少新冠中和抗體企業(yè)股價出現(xiàn)重挫。

奧密克戎變異株現(xiàn)逐漸在沖擊已上市的新冠中和抗體藥物。當?shù)貢r間2022年1月24日，美國FDA宣布對兩款新冠雙抗體療法的緊急使用授權(quán)進行修改，僅限制在對這些中和抗體有敏感的突變株上使用，這其中就包括了君實生物的JS016與禮來的巴尼韋單抗雙抗體療法。

“對于病毒變異，我們是有預期的，當初我們申報JS016項目時，就考慮到了雞尾酒療法，有多個抗體候選物可以與JS016組成組合療法。我們并不會因為病毒變異發(fā)生就認為天塌下來，也不會選擇躺平，而是想著如何去完善該藥物，從1.0版升級到2.0版。兩年來，我們持續(xù)研究抗體藥物的作用機制，在抗病毒領域積累了豐富的經(jīng)驗。”李理說。

2021年，李理投入到另外一款新冠中和抗體JS026注射液的開發(fā)中，其與JS016具有聯(lián)合用藥的潛力，于同年11月在中國獲臨床試驗批準。把這款藥物送入臨床后，李理所在的抗體研發(fā)團隊又重新投入到對新變異病毒和新抗體的研究中。與此同時，君實生物的另一支研發(fā)隊伍正緊鑼密鼓地推進抗新冠病毒小分子藥物的臨床研究。

李理表示，在抗擊新冠中，中和抗體已證明了其價值，有潛力成為“人民的希望”，但也由于抗體藥物本身的特點導致生產(chǎn)成本較高，運輸和使用的便攜性受到一定的限制，因此要實現(xiàn)對發(fā)展中國家和中低收入人群的大范圍覆蓋有一定難度。如果想讓中和抗體成為普及性藥物，來自各方產(chǎn)能的整合以及各國政府的支持都必不可少。

而關于新冠口服小分子藥物是否會取代新冠中和抗體，目前也引發(fā)外界討論。在李理看來，即便是有了小分子藥物，中和抗體也不會被取代，治療新冠手段越豐富越好。“任何一種藥物都可能面臨耐藥逃逸問題。當豎起疫苗免疫屏障后，擁有中和抗體、小分子藥物等各類療法能夠幫助人類更從容地面對新冠病毒。”

李理說，疫情不停，他們的研發(fā)工作就不會停歇，疫情開始出現(xiàn)的時候，不少公司都投入到相關藥物研發(fā)中，有一些已暫時擱置，但他們還在繼續(xù)堅持著，準備堅持到最后。既然冠狀病毒已經(jīng)進入了人類社會，就不會輕易離開，可能過了十年、二十年，大流行依舊會出現(xiàn)。他們現(xiàn)在所做的工作，不僅是解決當下的問題，更是為今后抗擊相關病毒做準備。

標簽： 新冠中和抗體 研發(fā) 病毒 變異