圖源自視覺中國

“超級抗癌藥”問世，市場為之震動，實(shí)則過度解讀。從細(xì)胞試驗到成藥，尚有十萬八千里路，而沿途遍布著“夭折”創(chuàng)新藥的累累白骨。

8月1日，美國頂級癌癥治療和研究機(jī)構(gòu)希望城市（City of Hope）國家醫(yī)療中心發(fā)布了一則堪稱炸裂的消息——該機(jī)構(gòu)科學(xué)家利用增殖細(xì)胞核抗原（PCNA），開發(fā)出了一種靶向化療藥物（AOH1996），在臨床研究中似乎可以消滅所有的實(shí)體腫瘤。

【資料圖】

圖源自希望城市（City of Hope）國家醫(yī)療中心官網(wǎng)

一石激起千層浪，一場“人類攻克癌癥”的輿論狂歡啟幕，但醫(yī)療界對此卻異常冷靜，國內(nèi)專家稱“抗腫瘤治療沒有神藥”“還需持謹(jǐn)慎態(tài)度”。

細(xì)究事件源頭，希望城市（City of Hope）最新披露的研究成果其實(shí)存在著極具誤導(dǎo)性的夸大解讀，新藥研發(fā)嚴(yán)謹(jǐn)又漫長的周期和低成功率以及腫瘤異質(zhì)性的存在等，均被忽略。

研究仍在臨床前階段，安全性良好

希望城市（City of Hope）發(fā)布的消息基于其科學(xué)家對PCNA靶向小分子抑制劑AOH1996的臨床前機(jī)理研究，上述研究已經(jīng)以論文形式發(fā)表在《細(xì)胞》子刊Cell Chemical Biology。

根據(jù)研究報告，科學(xué)家在70多個癌細(xì)胞系和幾組正常細(xì)胞中測試了AOH1996，發(fā)現(xiàn)該潛在藥物可以靶向癌細(xì)胞中異常的PCNA，從而引發(fā)癌細(xì)胞的死亡，同時并沒有中斷健康干細(xì)胞的繁殖周期。

據(jù)了解，PCNA是一種存在于所有真核細(xì)胞中的蛋白質(zhì)，在DNA合成和修復(fù)中發(fā)揮關(guān)鍵作用，被廣泛用作腫瘤進(jìn)展的標(biāo)志物，也被視作潛在的抗癌靶點(diǎn)。

安全性方面的驗證主要包括細(xì)胞和動物模型兩部分。在希望城市（City of Hope）國家醫(yī)療中心官網(wǎng)文章中，教授Linda Malkas博士表示，“在細(xì)胞和動物模型中，AOH1996單藥或聯(lián)合用藥均可抑制腫瘤生長，且不產(chǎn)生毒性。”

研究指出，在包含乳腺癌、前列腺癌、腦癌、卵巢癌、宮頸癌和肺癌等所檢測的70多種癌細(xì)胞系中，AOH1996達(dá)到50%生長抑制（GI 50）的中位濃度約為300 nM。AOH1996在包括人外周血單核細(xì)胞（PBMC）、小氣道上皮細(xì)胞（hSEAC）和神經(jīng)嵴干細(xì)胞（7SM0032）等非惡性細(xì)胞并無發(fā)現(xiàn)顯著的毒性，即使藥物使用濃度高達(dá)10μM。

發(fā)表的論文也顯示，AOH1996能通過在臨床使用相容的配方進(jìn)行口服給藥。即在人神經(jīng)母細(xì)胞瘤的異種移植腫瘤小鼠模型當(dāng)中，研究人員以口服的方式對小鼠進(jìn)行AOH1996的給藥，對照未經(jīng)治療組小鼠，以及AOH1996與化療藥物伊立替康（irinotecan）聯(lián)用的治療效果。

AOH1996展現(xiàn)出了良好的安全性，在遵循美國FDA良好實(shí)驗室規(guī)范（GLP）指南的研究中，該藥物在小鼠和狗中，在有效劑量的6倍或更多倍時不會引起明顯的毒性。但是，這一結(jié)果是否在人類當(dāng)中相同，則有賴臨床試驗來印證。

值得注意的是，上述的部分優(yōu)良數(shù)據(jù)及安全性表現(xiàn)均來自臨床前研究階段。在新藥研發(fā)過程中，臨床前研究主要是用于評估新藥的安全性、藥效和藥代動力學(xué)特性，這也是一款候選藥物能進(jìn)入臨床試驗階段的前提。

據(jù)了解，潛在藥物AOH1996于2022年8月啟動I期臨床試驗階段，來測試藥物的安全性和推薦使用劑量等情況。該藥物已獨(dú)家授權(quán)給由希望城市教授Linda Malkas博士所聯(lián)合創(chuàng)建的RLL初創(chuàng)公司。

結(jié)果如何，尚不可知。2010年至2015年統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，美國單個抗癌新藥開啟臨床Ⅰ期試驗10年內(nèi)獲批的概率僅為10.4%。

有效性有待進(jìn)一步驗證，抗癌藥物研發(fā)復(fù)雜性不容忽視

從本次發(fā)布的論文中，其實(shí)也能窺得AOH1996的潛在有效性。

在動物模型試驗中，研究人員設(shè)置了三組試驗，其中對小鼠腫瘤模型單獨(dú)使用AOH1996和不治療組小鼠的生存時間類似，而AOH1996與化療藥物伊立替康（irinotecan）聯(lián)用的治療效果要更佳。伊立替康是一種拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制物，可影響細(xì)胞DNA的復(fù)制與轉(zhuǎn)錄。

根據(jù)實(shí)驗結(jié)果，單獨(dú)使用AOH1996的小鼠的中位生存率增加約11.5%，未觀察到統(tǒng)計學(xué)上的顯著差異。可能導(dǎo)致這一結(jié)果的原因是隊列規(guī)模小和治療持續(xù)時間。而同時使用AOH1996和伊立替康聯(lián)合療法治療小鼠時，與未經(jīng)治療的對照組相較，分別使中位生存率增加了34.6%和55.4%。

對比發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療可為小鼠帶來統(tǒng)計學(xué)上顯著的生存獲益。這意味著，該藥物具有被開發(fā)為聯(lián)合療法以治療不同癌癥的潛力。

在抗癌新藥研發(fā)領(lǐng)域，還要關(guān)注腫瘤異質(zhì)性的存在的影響。

腫瘤異質(zhì)性是惡性腫瘤的特征之一，指腫瘤在生長過程中，經(jīng)過多次分裂增殖，其子細(xì)胞呈現(xiàn)出分子生物學(xué)或基因方面的改變，從而使腫瘤的生長速度、侵襲能力、對藥物的敏感性、預(yù)后等各方面產(chǎn)生差異。

深圳市第三人民醫(yī)院黨委副書記、院長盧洪洲也撰文指出，AOH1996雖然特異靶向PCNA亞型（caPCNA），但是腫瘤異質(zhì)性的存在可能使得caPCNA在腫瘤的表達(dá)存在明顯差異。

就潛在藥物AOH1996而言，其三組小鼠試驗所呈現(xiàn)的結(jié)果，或許就與腫瘤異質(zhì)性高的特性相關(guān)。

相較于動物模型和試驗?zāi)[瘤細(xì)胞系，真實(shí)的腫瘤異質(zhì)性還要更高。

盧洪洲也表示，腫瘤及腫瘤微環(huán)境（Tumor microenvironment，TME）的復(fù)雜性給腫瘤治療帶來了巨大的挑戰(zhàn)，除了腫瘤自身外的TME促癌和耐藥作用亦不容忽視。

進(jìn)一步來看，也正因為腫瘤異質(zhì)性的存在、腫瘤微環(huán)境的復(fù)雜性等因素，讓萬眾期待的“超級抗癌藥”猶如空中樓閣，目前，實(shí)現(xiàn)“殺死所有實(shí)體腫瘤”，難于登天。

（本文首發(fā)于鈦媒體App 作者丨楊亞茹 編輯丨孫騁）

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